Он умер в Лос-Анджелесе в возрасте 59 лет от колоректального рака, который у него диагностировали в 2012 году.

Сэм Саймон, Мэтт Гроунинг, Джеймс Брукс придумали "Симпсонов" в 1989 году. Поначалу Саймон писал сценарии для нескольких десятков эпизодов, был дизайнером персонажей, творческим консультантом и продюсером.

После четырех сезонов он заканчивает работу над мультсериалом, однако остается на должности исполнительного продюсера.

Саймон работал на "Шоу Джорджа Карлина", был боксерским менеджером, профессиональным игроком в покер. Также он основал благотворительный фонд помощи бездомным собакам.

9-кратный победитель "Эмми", Сэм Саймон участвовал в производстве сериалов "Друзья", "Управление гневом".